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中国力量闪耀EASD！
撰文：医学界报道组
作为全球糖尿病领域的年度学术盛典，第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会即将拉开帷幕。这场汇聚百余个国家顶尖学者的盛会，始终以推动糖尿病及代谢性疾病诊疗为核心，成为前沿成果与临床智慧的碰撞平台。
在本次EASD大会中，中国专家团队再度亮剑，北京大学人民医院纪立农教授有7项研究入选现场交流。从诊断标准到新药研发，紧扣临床核心需求，充分展现内分泌代谢领域的“中国智慧”。
肥胖诊疗
★研究一
Prevalence of obesity and metabolically-defined clinical obesity in a Chinese community-based population: an analysis based on novel diagnostic criteria
中国社区人群肥胖及基于代谢定义的临床肥胖的患病率：基于新诊断标准的分析
▌背景与目的
现行基于体重指数（BMI）的肥胖症衡量方法不足以反映身体成分异质性，且无法识别与健康状态密切相关的腹型肥胖。《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》委员会提出了针对肥胖症的新诊断标准，引入了临床肥胖和临床前肥胖的概念。本研究旨在评估基于新标准诊断的肥胖及基于代谢定义的临床肥胖在中国社区人群中的患病率。
▌材料与方法
本横断面分析纳入了平谷代谢性疾病研究（2013-2014）中4002名受试者（年龄26-76岁，在北京平谷区居住≥5年）。
肥胖定义采用两种方法：①BMI结合单一体格测量指标：BMI≥28kg/m²+腰围（男性≥90cm，女性≥85cm）、腰臀比（男性>0.90，女性>0.85）或腰高比（WHtR>0.50）；②双重体格测量指标：腰围、腰臀比、腰高比中任意两项异常。
基于代谢定义的临床肥胖需满足肥胖标准且合并以下三项代谢异常：①高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L、2小时OGTT≥7.8mmol/L或HbA1c≥5.7%；②低胆固醇（HDL-C）：男性<1.0mmol/L，女性<1.3mmol/L；③高甘油三酯血症：≥1.7mmol/L。
▌结果
基于BMI的肥胖患病率：28.7%（95% CI：27.3-30.1）。
基于BMI结合单一指标的肥胖患病率：BMI+腰围为27.3%（95%置信区间为25.9-28.7），BMI+腰臀比为24.3%（95%置信区间为23.0-25.6），BMI+腰高比为28.6%（95%置信区间为27.2-30.0）。
基于双重指标的肥胖患病率：腰围+腰臀比为40.9%（95%Cl：39.4-42.4），腰围+腰高比为47.8%（95%Cl：46.3-49.3），腰臀比+腰高比为50.4%（95%Cl：48.9-51.9）。值得注意的是，在这些受试者中，BMI<28kg/m²的肥胖患者分别占41.5%（95%Cl：39.1-43.9）、42.8%（95%Cl：40.6-45.0）和51.8%（95%Cl：49.6-54.0）。
基于新标准肥胖患病率：58.2%（95% CI：56.7-59.7）。BMI<28kg/m²的肥胖患者占50.8%（95% CI：48.8-52.8）
基于代谢定义的临床肥胖患病率为13.4%（95% CI：12.3-14.6），BMI<28kg/m²的肥胖患者占38.6%（95% CI：34.5-42.7）。
▌结论
与现行BMI标准相比，新标准在识别腹型肥胖和基于代谢定义的临床肥胖方面敏感性更高，腹型肥胖检出率翻倍，并识别出近半数被传统BMI阈值漏诊的高危个体。
★研究二
A phase 3 evaluation of cAMP-biased GLP-1 analogue ecnoglutide in adults with overweight or obesity
cAMP偏向型GLP-1受体激动剂ecnoglutide在成人超重或肥胖患者中的3期临床试验
▌背景与目的
ecnoglutide是一种cAMP偏向型长效GLP-1RA，正在开发用于治疗肥胖和2型糖尿病。本研究的主要目的是评估ecnoglutide在成人超重或肥胖患者中的疗效和安全性。
▌材料与方法
本研究为一项48周、双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验，在中国36个研究中心开展，共纳入664名超重或肥胖成人患者。受试者被随机分配至每周一次ecnoglutide组（1.2mg、1.8mg或2.4mg）或安慰剂组。共同主要终点为治疗40周时体重较基线的变化百分比，以及体重减轻≥5%的受试者比例。同时评估药物的安全性和耐受性。
▌结果
受试者基线平均体重为91.3kg，平均BMI为32.5kg/m²。治疗48周后，ecnoglutide组患者体重较基线显著下降（-9.9%至-15.4%），而安慰剂组仅下降0.3%（与安慰剂组相比，所有P值均<0.0001）。ecnoglutide组中，77.7%至92.8%的受试者体重减轻≥5%，51.2%至79.6%减轻≥10%，高达63.5%的受试者体重减轻≥15%。体重下降呈渐进式，在研究结束时未出现平台期。此外，ecnoglutide还改善了包括血脂谱和肝脏脂肪含量在内的心血管代谢指标。ecnoglutide的安全性和耐受性良好：报告任何不良事件的受试者比例为92.8%至93.4%，安慰剂组为84.2%；仅10名（2.0%）受试者因不良事件停用ecnoglutide；5名（1.0%）受试者报告与治疗相关的严重不良事件。最常见的不良事件为食欲下降、腹泻、恶心和呕吐，多为轻至中度，且呈一过性。
▌结论
在成人超重或肥胖患者中，每周一次ecnoglutide治疗（1.2mg、1.8mg和2.4mg）相较于安慰剂，能实现更显著且持续的体重下降，并改善心血管代谢指标。
★研究三
Once-monthly zovaglutide (ZT002) for the treatment of overweight or obesity in adults: a phase 2 study
每月一次的zovaglutide（ZT002）治疗成人超重或肥胖：一项2期研究
▌背景与目的
zovaglutide是一种新型超长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），在1期临床试验中，其耐受性良好，且通过每月皮下注射可实现持续的体重减轻效果。2期研究旨在评估zovaglutide在无糖尿病的超重或肥胖成年人中的疗效、安全性及药代动力学特征。
▌材料与方法
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照2期研究，纳入的受试者为中国超重（BMI 24-28kg/m²）且合并至少一种并发症的成人，或肥胖（BMI≥28kg/m²）成人。符合条件的受试者按3:3:2:2:2比例随机分配至以下组：佐伐鲁肽80mg或160mg每4周一次（Q4W）、佐伐鲁肽80mg或160mg每2周一次（Q2W）以及安慰剂组。治疗周期为24周，包括6周或8周的剂量递增阶段，每次剂量上调间隔2周。主要终点为治疗24周后体重较基线的百分比变化。
▌结果
总共303名受试者被随机分组。各治疗组基线特征总体均衡，其中女性占50.5%，平均年龄为32.6岁，平均BMI为34.4kg/m²。治疗24周后，所有zovaglutide组的体重下降幅度均显著大于安慰剂组，且未观察到平台期。160mg Q4W组的体重下降效果与80mg Q2W组相当，且优于80mgQ4W组。此外，受试者腰围显著减小，心血管代谢风险因素也得到改善。还观察到腰围显著减少以及心血管代谢风险因素的改善。最常见的不良事件为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）和食欲下降，严重程度多为轻至中度，且主要发生在剂量递增阶段。160mg Q4W组与80mg Q2W组的胃肠道反应特征相似。
▌结论
在超重或肥胖的受试者中，每月一次皮下注射zovaglutide在24周的试验期内显示出显著的体重减轻效果，且耐受性和安全性表现良好。这些有前景的数据支持zovaglutide作为每月注射一次的超重/肥胖治疗药物进行进一步的临床研究。
糖尿病诊疗
★研究四
Efficacy and hypoglycaemia outcomes of once-weekly IcoSema in type 2 diabetes according to pre-trial sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor use: a post hoc analysis of COMBINE 1-3
基于基线钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）使用情况分析每周一次IcoSema治疗2型糖尿病的疗效及低血糖结局：COMBINE 1-3试验的事后分析
▌背景与目的
IcoSema（依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合疗法）已在三项为期52周的3a期临床试验（COMBINE 1-3）中进行了研究。本研究旨在根据COMBINE 1-3试验中患者基线（入组前）SGLT2i的使用情况，评估IcoSema与对照药物的治疗效果。
▌材料与方法
在COMBINE系列试验中，2型糖尿病成人患者按1:1比例随机分配至IcoSema组，或对照药物组：每周一次依柯胰岛素（COMBINE 1）、每周一次司美格鲁肽1.0mg（COMBINE 2）、基础-餐时胰岛素治疗（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素；COMBINE 3）。入组前已使用SGLT2i的患者，试验期间建议继续以原剂量和频率使用该药物。本事后分析按试验分组，依据患者基线SGLT2i使用情况，评估疗效和低血糖结局。
▌结果
COMBINE 1-3试验共纳入2653名患者，其中1063名（40.1%）在基线时使用SGLT2i。在所有试验中，无论患者基线是否使用SGLT2i，IcoSema组与对照组从基线到52周的HbA1c变化均保持一致；按亚组划分后未观察到HbA1c显著变化。
无论是否使用SGLT2i，IcoSema组的临床显著或严重低血糖发生率在COMBINE 1和COMBINE 3中低于对照组，在COMBINE 2中与对照组相当，且所有试验按亚组划分后均未观察到任何具有统计学意义的疗效差异（所有试验p>0.05）。
治疗结束时，“HbA1c<7%且无体重增加、无临床显著或严重低血糖”的达标患者比例，在有无使用SGLT2i组间均保持一致（所有试验p≥0.13）。
在COMBINE 1中，按亚组划分后，50-52周的治疗效果存在显著差异（p=0.0052）：总体而言，IcoSema组的平均胰岛素剂量低于依柯胰岛素组，且SGLT2i使用者组间的剂量差异大于非使用者。
在COMBINE 1和COMBINE 3研究中，根据亚组分析得出的体重变化（从基线到第52周）存在显著差异（COMBINE 1：p=0.0030；COMBINE 3：p=0.0116）：IcoSema组体重下降，对照组体重增加，且SGLT2i使用者组间的体重变化差异大于非使用者。
▌结论
总体而言，在2型糖尿病成人患者中，无论基线是否使用SGLT2i，IcoSema与对照药物相比，其疗效和低血糖结局均保持一致。
★研究五
Efficacy and safety of a once-daily basal insulin (insulin sudelidec) vs insulin glargine in type 2 diabetes inadequately controlled with oral antidiabetic drugs
每日一次基础胰岛素（insulin）与甘精胰岛素在口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性比较
▌背景与目的
舒地胰岛素（INS068）是一种每日一次的新型可溶性长效胰岛素类似物，用于治疗2型糖尿病。在INS068-302试验（一项52周、随机、开放标签、平行对照3期临床试验）中，比较了舒地胰岛素与甘精胰岛素在中国口服降糖药控制不佳的2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性。
▌材料与方法
纳入HbA1c为7.0%-11.0%、已接受稳定剂量口服降糖药治疗≥8周的成人2型糖尿病患者。符合条件的患者按2:1比例随机分配，接受皮下注射舒地胰岛素每日一次（QD）或甘精胰岛素每日一次（QD）治疗26周（初始剂量为10U/天，治疗期间根据血糖调整剂量），随后进入26周延长期以评估长期安全性。试验期间要求口服降糖药维持稳定剂量。主要终点为从基线到26周的HbA1c变化，采用非劣效性检验（非劣效界值为0.4%）。
▌结果
共513名患者被随机分配至舒地胰岛素组（n=341）或甘精胰岛素组（n=172），两组基线特征均衡。26周时，舒地胰岛素组和甘精胰岛素组的HbA1c分别下降了1.34%（基线8.44%）和1.36%（基线8.47%），组间差异为0.02%（95% CI：-0.14%~0.18%），证实舒地胰岛素在HbA1c降低方面非劣于甘精胰岛素。治疗26周后，两组空腹血糖下降幅度相当（3.35mmol/L vs 3.21mmol/L），26周时的日均剂量分别为0.36U/kg和0.38U/kg。血糖控制效果持续至52周，两组疗效仍相当。26周内，舒地胰岛素组的总体低血糖和夜间低血糖发生率在数值上低于甘精胰岛素组；值得注意的是，治疗52周后，舒地胰岛素组的总体低血糖和夜间低血糖风险显著低于甘精胰岛素组。未发现任何意外的安全问题，且两组之间不良事件发生率相似。
▌结论
在中国口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中，舒地胰岛素治疗52周后的疗效与甘精胰岛素相当，且总体低血糖和夜间低血糖发生率显著更低。
★研究六
Once-weekly insulin efsitora alfa showed consistent time in range and rates of hypoglycaemia throughout the week relative to day of administration in insulin naive adults with type 2 diabetes
在未曾使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，胰岛素周制剂efsitora alfa显示出与给药日无关的稳定血糖达标时间和低血糖发生率
▌背景与目的
efsitora alfa是一种处于研发中的每周一次的长效胰岛素，用于治疗糖尿病。在QWINT-2这一针对成人2型糖尿病患者的3期研究中，efsitora alfa在糖化血红蛋白方面的改善效果不劣于德谷胰岛素，并且临床显著性低血糖[2级（<3.0mmol/L；54mg/dL）]或严重低血糖（3级）的发生率与德谷胰岛素相当。本事后分析旨在评估efsitora alfa在给药后一周内的疗效和安全性，以及与给药日的相关性。
▌材料与方法
在QWINT-2试验中进行了定期盲法动态血糖监测（CGM）。计算了给药当天（第0天）及给药后6天的葡萄糖目标范围内时间[TIR：3.9-10.0mmol/L（70-180mg/dL）]、葡萄糖低于目标范围时间[TBR：<3.0mmol/L（54mg/dL）或3.0-3.9mmol/L（54-70mg/dL）]和葡萄糖高于目标范围时间[TAR：10.0-13.9mmol/L（180-250mg/dL）或>13.9mmol/L（250mg/dL）]。本文报告了主要终点前4周（第48-52周）CGM记录中的各项参数。此外，还计算了52周治疗期间患者报告的2级或3级低血糖发生率与给药日的相关性。
▌结果
efsitora alfa治疗在一周内每天的TIR表现稳定（图）。efsitora alfa与德谷胰岛素在一周内的TIR相似。efsitora alfa的TBR在一周内均保持较低水平，且TBR始终低于国际共识推荐的<1%水平。在一周内接受efsitora alfa和德谷胰岛素治疗的患者报告的2级或3级低血糖发生率相似。efsitora alfa在第0天、第3天和第6天的发生率分别为0.47、0.65和0.50次/患者/年，德谷胰岛素分别为0.47、0.30和0.37次/患者/年。
▌结论
在未曾使用过胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，通过盲法CGM评估，每周一次efsitora alfa能够使血糖水平保持稳定，且在整个监测过程中低血糖风险始终较低。
★研究七
Symphony 2: a randomised, placebo-controlled phase 3 study of berberine ursodeoxycholate in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin
Symphony 2：一项熊去氧胆小檗碱治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者的随机、安慰剂对照3期临床研究
▌背景与目的
HTD180是一种肠-肝抗炎及代谢调节剂，可激活AMPK并抑制NLRP3炎症小体。本研究旨在评估HTD1801与安慰剂相比，在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效和安全性。
▌材料与方法
这项3期随机、双盲、安慰剂对照研究在中国64个研究中心开展。经过4周单盲导入期后，符合条件的患者按2:1比例随机分配至HTD1801 1000mg每日两次组（N=365）或安慰剂组（N=184）。关键入组标准包括：符合WHO诊断标准的2型糖尿病、HbA1c 7.0%-10.5%、空腹血糖≤13.9mmol/L，且入组前已稳定使用二甲双胍≥8周。在整个双盲实施期间，二甲双胍剂量维持稳定（≥1500mg）。主要终点为从基线到24周的HbA1c变化。
▌结果
两组患者基线特征均衡，平均年龄约55岁，男性占比约50%，血糖及心血管代谢指标均符合2型糖尿病特征。24周时达到主要终点：HTD1801组患者HbA1c平均下降1.21%，安慰剂组下降0.68%（组间差异：-0.53%，p<0.0001）。33%的HTD1801组患者在24周时HbA1c达标（<7%），显著高于安慰剂组（11%，p<0.0001）。HTD1801组在24周时餐后血糖和空腹血糖也显著降低，血脂水平和炎症标志物亦明显下降。HTD1801组和安慰剂组的不良事件发生率分别为75%和68%，严重不良事件发生率分别为4%和6%。仅5例患者发生低血糖不良事件（1例中度，4例轻度）。
▌结论
对于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，HTD1801治疗安性和耐受性良好，同时能显著改善血糖控制及关键心血管代谢指标，在这种复杂代谢疾病中展现出综合获益。
责任编辑丨小林
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